Hepcinat cu hepatita C Sofosbuvir

Share Tweet Pin it

Medicamentele cu Sofosbuvir sunt prescrise în scopuri terapeutice în forma cronică a hepatitei C. Componenta principală are contraindicații, deci înainte de a lua este important să vă familiarizați cu instrucțiunile de utilizare. Instrumentul poate fi achiziționat atât la farmacie, cât și prin distribuitori. Potrivit recenziilor, prețul pe site-urile specializate este mai mic decât la punctele de vânzare cu amănuntul.

Sofosbuvir - baza terapiei antivirale pentru hepatita C

Sofosbuvirul este principala componentă activă a terapiei complexe pentru hepatita C. În comparație cu analogii, are mai puține efecte secundare. De obicei, prescris în asociere cu alți agenți imunomodulatori antivirali:

  • datorită combinației cu Ledipasvir, a fost posibilă tratarea hepatitei virale a primului genotip fără utilizarea interferonului alfa;
  • în combinație cu ribavirina, acționează efectiv asupra virusului celui de-al doilea, al treilea genotip;
  • când este infectat cu genotipul 4, este prescris triplu terapia împreună cu injecții cu ribavirină, interferon alfa.

Accesați site-ul web al furnizorului

Sofosbuvir este un inhibitor al polimerazei NS5B ARN, inhibă reproducerea (replicarea) celulelor virale.

Prețul și de unde se cumpără Sofosbuvir

Farmaciile cu amănuntul de la Moscova, de regulă, au stabilit un preț mai mare pentru medicament și este profitabil să cumpere Sofosbuvir la un cost mai mic, iar site-ul oficial al producătorului oferă o garanție de 100% pentru originalitate.

Un tratament eficient pentru hepatita C cu Sofosbuvir Hepcinat a devenit recent disponibil pentru clienții din Rusia. Această marcă produce un analog bazat pe aceeași componentă activă. Generic este fabricat în India cu cea mai recentă tehnologie. Calitatea ridicată a produsului este asigurată cu ajutorul echipamentelor farmaceutice moderne.

Site-ul oficial al mărcii oferă posibilitatea de a:

  • comanda pastile la un pret accesibil;
  • cumpăra un medicament original de 100%;
  • aranja livrarea către orice țară, regiune;
  • efectuați o achiziție fără intermediari;
  • citiți instrucțiunile de utilizare.

Eficacitatea expunerii la medicamente este garantată numai cu întreaga durată a tratamentului. Utilizarea complecșilor care conțin substanța activă Sofosbuvir este o măsură terapeutică necesară, dar costisitoare.

O soluție alternativă este luarea medicamentelor generice.

Principalul producător din India, NATCO PHARMA LIMITED, în contrast cu companiile farmaceutice egiptene și chineze, lansează medicamente mai accesibile și mai licențiate, cu o compoziție și un mecanism de acțiune similar pe piața farmaceutică.

Cât de mult este Sofosbuvir

Costul unui pachet de Sofosbuvir este de aproximativ 600 y. e. Sofosbuvir în generic - până la 15 mii de ruble. Atunci când cumperi 3 sau mai multe pachete o reducere.

Pentru pacienții diagnosticați cu F1-F3, ciclul complet de tratament este de 90 de zile (cel puțin 3 cutii de medicament la o doză de 400 mg), cu cutii F4-180 - 6-7. Cu ineficiența schemei anterioare, durata terapiei repetate este de șase luni.

Cât de mult este Hepcinat-LP:

  • Moscova - 15.000 de ruble.
  • Sankt Petersburg - 15.000 de ruble.
  • Khabarovsk - 15.000 de ruble.
  • Ekaterinburg - 15.000 de ruble.
  • Ucraina, Kiev - 6420 UAH.
  • Dnipropetrovsk - 6420 UAH.
  • Minsk - 490 alb. ruble.
  • Almaty - 80,900 tenge.

Accesați site-ul web al furnizorului

Comentariile medicilor

Conform numeroaselor recenzii ale medicilor care tratează hepatita, Sofosbuvir este considerat unul dintre cele mai bune și mai eficiente medicamente care ajută la vindecarea bolii.

În ciuda eficienței ridicate a combinației dintre inhibitorii Sofosbuvir și Daclatasvir, respectiv NS5B și NS5A, aceștia au efecte secundare grave. Și dacă prima componentă se distinge prin numărul minim, atunci cu cea de-a doua trebuie să fii extrem de atent. Producția indiană de droguri Helcinat este cea mai sigură și în același timp eficientă și în rândul celorlalți. Trebuie remarcat faptul că eficacitatea terapiei depinde în mare măsură de corectitudinea regimului de medicamente ales.

Eduard Vladimirovici, hepatolog (terapeut)

Sunt de acord cu opiniile specialiștilor care prescriu Sofosbuvir pacienților cu diagnostic de hepatită C. Instrumentul blochează mecanismul răspândirii virusului. Utilizând regulat la o doză de 400 mg, se observă îmbunătățiri ale imaginii clinice în prima săptămână după începerea administrării.

Igor Dmitrievich, medic specialist în boli virale

Marturiile pacientului despre Sofobuvir

Oricine a experimentat această boală poate găsi informații de interes și feedback real de la pacienții cu un diagnostic similar pe forumul tematic al hepatitei C.

Auzind verdictul medicilor, am panicat. După un timp, am găsit mai mulți oameni pe Internet care sunt bolnavi de aceeași boală, după ce au comunicat, s-au liniștit puțin. Am citit multe despre acest subiect. Un hepatolog cu experiență mi-a prescris tratamentul cu Sofosbuvir și Ledipasvir. O lună mai târziu, au fost retestate. Performanța sa îmbunătățit. A continuat să primească încă 2 luni. La examenul de control sa dovedit că sunt sănătoasă. Vă mulțumim că aveți medici inteligenți și medicamente accesibile, cum ar fi Hepcinat.

Karina, 32 de ani, Novosibirsk

Hepatita este o boală care ucide lent o persoană. Despre asta, din păcate, am învățat prin propriul exemplu. În cursul tratamentului său, el a vorbit cu frații săi în nenorocire. Discutând prețurile medicamentelor antivirale, m-am bucurat că medicul meu mi-a ales un remediu la un cost rezonabil. Medicamentele generice Hepcinat bine-cunoscute sunt mult mai ieftine decât pastilele advertisate. Terapia antivirală este costisitoare, dar viața este neprețuită.

Gennady, 47 de ani, Sankt Petersburg

Recenzile vindecate de diferite genotipuri de hepatită susțin că omologii indieni de medicamente antivirale au cea mai bună valoare pentru bani.

Instrucțiuni de utilizare Sofosbuvir

Sofosbuvirul este un agent puternic care are contraindicații și o compoziție diferită, astfel încât recepția este efectuată exclusiv pe instrucțiunile medicului curant, în strictă conformitate cu instrucțiunile de utilizare.

În funcție de clasificarea virusului, Hepcinat Sofosbuvir este combinat cu:

Tratamentul se efectuează în conformitate cu o schemă aleasă individual, în funcție de:

  • genotip viral;
  • prezența patologiilor concomitente;
  • medicamente utilizate în trecut.

În ambalajul fiecărui medicament există o instrucțiune în limba rusă, unde există toate informațiile referitoare la caracteristicile aplicației. Regimul standard este un aport zilnic de comprimate de 400 mg cu mese. Se recomandă să beți cu apă curată.

Este interzisă administrarea de medicamente pentru hepatită în timpul sarcinii.

Contraindicații

Sofosbuvirul este un medicament puternic care ajută mii de oameni să depășească hepatita. Cu toate acestea, până în prezent nu s-au efectuat studii care să studieze efectul substanței asupra corpului copiilor, femeilor însărcinate și femeilor în timpul alăptării. Este interzisă utilizarea produsului în același timp cu alcool. De asemenea, nu se recomandă combinarea recepției cu telaprevir, boseprevir.

Principalele contraindicații:

  • copii sub 18 ani;
  • sarcinii;
  • alăptării.

Înainte de a începe tratamentul, este adesea necesar să se efectueze examinări suplimentare pentru a verifica starea organelor și a sistemelor interne.

Efecte secundare

Sofosbuvir este una dintre cele mai sigure medicamente cu eficacitate terapeutică dovedită. Acest lucru poate fi evaluat prin statisticile de recuperare după admitere. Diferența este că substanța în sine are, de regulă, un efect secundar. Înrăutățirea bunăstării duce la alte componente, care sunt conținute în combinație cu el.

Următoarele reacții adverse pot să apară la terapia cu medicamente:

  • migrenă;
  • somnolență;
  • nemulțumirea obosită.

Cum să distingi un fals

Datorită cererii datorate prevalenței ridicate a bolii, Sofosbuvir a fost adesea falsificat. Distribuitorii fără scrupule sub masca medicamentelor vând produse de calitate scăzută, eficiența cărora poate fi comparată cu efectul unui placebo. Pentru a evita contrafacerea, care poate fi dăunătoare sănătății, este necesar să se verifice prezența semnelor distinctive pe ambalaj. Hepcinat are:

  1. Textură imprimată pe partea din față a cutiei, vizibilă la atingere.
  2. Un cod digital special, alături de care se tipăresc informațiile despre data fabricării, data de expirare, numărul lotului (datele de pe cutie și banca trebuie să coincidă complet).
  3. Gât sigilat cu o etichetă protectoare.
  4. O imagine holografică marca a logo-ului cu numele producătorului NATCO, când se schimbă unghiul de vizualizare care se schimbă în HEPCINAT.
  5. Holograme pe ambalajul exterior care protejează împotriva deschiderii.

Acordând atenție semnalelor de mai sus, puteți distinge cu ușurință originalul de produsele false.

Indicații și eficacitatea aplicării

Medicamentul Sofosbuvir este prescris ca principala componentă a unei terapii antivirale cuprinzătoare pentru hepatita cronică C. Sa demonstrat eficacitatea tratării unui virus care aparține genotipurilor 1, 2, 3, 4.

Avantajele utilizării unui inhibitor al polimerazei ARN NS5B includ:

  • posibilitatea de a trata acest diagnostic la pacienții cu statut pozitiv de HIV;
  • reducerea duratei cursului de droguri;
  • rate ridicate de rezistență virologică.

Pentru a reuși terapia antivirală, trebuie să cumpărați complexul original, să urmați cu strictețe regimul, să urmați recomandările medicale.

Compoziție și proprietăți farmacologice

Hepcinatul original, produs în India, este complet cu instrucțiuni cu o descriere detaliată a medicamentului. Compoziția medicamentului antiviral include:

  • ingredientul activ de sofosbuvir - 400 mg;
  • componente auxiliare.

Tableta are un gust amar.

Baza tratamentului este blocarea polimerazei necesare pentru replicarea celulelor virale. Datorită mecanismului deprimant reușește să distrugă virusul hepatitei.

analogi

Sofosbuvir este o generică de înaltă calitate a lui Sovaldi. Agentul antiviral a devenit disponibil în Rusia cu câțiva ani în urmă. Cel mai bun preț Hepcinat disponibil de la reprezentanții oficiali ai producătorului. Există analogi care sunt utilizate pe scară largă în lupta împotriva hepatitei:

Fiecare complex este eficient cu diferite genotipuri virale.

Sofosbuvir - instrucțiuni de utilizare, recenzii, analogi și forme de eliberare (Sovaldi 400 mg comprimate) medicamente pentru tratamentul hepatitei C genotip 1, 2, 3 și 4 la adulți, copii și în timpul sarcinii. Compoziția, prețul și perspectivele de intrare pe piața rusă

În acest articol, puteți citi instrucțiunile de utilizare a medicamentului Sofosbuvir. Prezentate recenzii ale vizitatorilor site-ului - consumatorii acestui medicament, precum și opiniile medicilor de specialitate cu privire la utilizarea Sofosbuvir (Sovaldi) în practica lor. O cerere mare de a vă adăuga mai activ feedbackul asupra medicamentului: medicamentul a ajutat sau nu a ajutat la scăderea bolii, ce complicații și efecte secundare au fost observate, care nu au fost menționate de producător în adnotare. Analogi ai Sofosbuvirului în prezența analogilor structurali disponibili. Utilizați pentru tratamentul hepatitei C genotipul 1, 2, 3 și 4 la adulți, copii, precum și în timpul sarcinii și alăptării. Compoziția, costul și perspectivele ca drogul să intre pe piața rusă.

Sofosbuvir este un analog de nucleotidă utilizat în asociere cu alte medicamente pentru tratamentul hepatitei C. Pe piața mondială din 2013. În comparație cu alte medicamente, sofosbuvirul a prezentat o eficacitate mai mare, mai puține efecte secundare și o durată de 2-4 ori mai scurtă terapie. Sofosbuvirul elimină utilizarea interferonului alfa - un medicament antiviral cu o serie de efecte secundare, principalul element în tratamentul hepatitei C în multe țări, inclusiv în Rusia.

Sofosbuvir inhibă ARN polimerazele utilizate de virusul hepatitei C pentru a copia propriul ARN. Sofosbuvir este fabricat de Gilead.

În 2013, Administrația americană pentru alimente și medicamente a aprobat utilizarea sofosbuvirului în asociere cu ribavirina ca terapie non-injectabilă pentru hepatita C a genotipului 2 și 3 și pentru terapia triplu combinată (sofosbuvir + ribavirină (oral) ) + interferon alfa (injecție)) pentru tratamentul genotipurilor 1 și 4 ale hepatitei C. În 2014, combinația reușită de sofosbuvir cu Ledipasvir a deschis posibilitatea de a trata hepatita C a primului genotip fără utilizarea interferonului alfa. Datele clinice privind utilizarea sofosbuvirului la pacienții cu genotipul 5 sau 6 sunt limitate.

structură

Sofosbuvir + excipienți.

mărturie

  • hepatita cronică C, genotipurile 1, 2, 3 și 4 (în terapia asociată).

Forme de eliberare

Tablete de 400 mg (sub marca Sovaldi (Sovaldi)).

Instrucțiuni privind utilizarea și regimul de tratament

Terapia trebuie efectuată numai de medici cu experiență în tratamentul hepatitei cronice C. Se recomandă utilizarea medicamentului în asociere cu alte medicamente. Softoterapia cu monoterapie nu este recomandată.

Doza recomandată pentru pacienții adulți este de un comprimat de 400 mg pe zi în timpul uneia dintre mese.

  • Pentru genotipul 4, 5 sau 6 al hepatitei C, combinația de Sovaldi (sofosbuvir) + ribavirină + interferon alfa este utilizată mai mult de 12 săptămâni.
  • Cu genotipul 1, 4, 5 sau 6 al hepatitei C, cu ribavirină (numai la pacienții cu contraindicații la utilizarea interferonului alfa sau intoleranței la interferon) pentru mai mult de 24 de săptămâni.
  • Pentru hepatita C genotipul 2, cu ribavirină pentru mai mult de 12 săptămâni.
  • În cazul hepatitei C de genotip 3, ribavirina și interferonul Alfa sunt mai mult de 12 săptămâni.
  • Pacienții cu hepatită C care așteaptă un transplant de ficat primesc o combinație de sofosbuvir + ribavirină înainte de transplant. Schema este valabilă pentru pacienții cu coinfecție a hepatitei B și HIV.

Durata tratamentului poate fi crescută până la 24 de săptămâni, în special la pacienții cu unul sau mai mulți factori negativi, cum ar fi fibroza / ciroza progresivă, încărcătura virală inițială mare, pielea neagră, anterior nici un răspuns la ribavirină și interferon alfa.

Doza de ribavirină în terapia asociată depinde de greutatea pacientului (75 kg = 1.200 mg), este împărțită în două părți și este luată și în timpul meselor.

Reducerea dozei de sofosbuvir nu este recomandată.

Dacă administrarea combinată de sofosbuvir cu interferon alfa are efecte secundare grave asociate cu acest medicament, trebuie să reduceți doza de interferon sau să întrerupeți complet administrarea medicamentului. Regulile pentru reducerea dozei sau întreruperea interferonului sunt prescrise în instrucțiuni speciale.

Dacă apar reacții adverse grave asociate cu ribavirina, doza de ribavirină trebuie redusă corespunzător sau trebuie stopată complet medicamentul. Regulile pentru reducerea dozei sau oprirea tratamentului cu ribavirină sunt prescrise în instrucțiuni speciale.

După întreruperea tratamentului cu ribavirină, pe baza testelor sanguine îmbunătățite și a simptomelor clinice, se poate încerca să se reia administrarea medicamentului la o doză de 600 mg zilnic, ridicându-se la 800 mg. Cu toate acestea, administrarea suplimentară a medicamentului în doza inițială (1,000 mg și 1,200 mg zilnic) nu este recomandată.

Metoda și durata admiterii

  • Din cauza gustului amar, pilula trebuie să fie înghițită fără a fi mestecată și să nu se împartă în bucăți. Luați-vă cu mesele.
  • Dacă vărsături apare în 2 ore de la administrarea medicamentelor, trebuie luată o pilulă suplimentară. În cazul vărsăturilor după 2 ore, nu este nevoie să luați o pilulă suplimentară.
  • Dacă medicamentul este ratat, dacă ați întârziat în mai puțin de 18 ore, trebuie să luați pilula ratată. Următoarea pilulă este luată la ora obișnuită. Dacă întârzie mai mult de 18 ore, ei iau următoarea pilulă la ora obișnuită.

Odată cu eliminarea completă a unuia dintre medicamente în asociere cu recepția, trebuie luate și luând sofosbuvir.

Recomandările EASL 2017 pentru terapia cu VHC

Efecte secundare

  • insomnie;
  • dureri de cap;
  • migrenă;
  • apetit scăzut;
  • convulsii;
  • amețeli;
  • greață, vărsături;
  • diaree, constipație;
  • gura uscata;
  • oboseală;
  • depresie;
  • iritabilitate;
  • anemie, neutropenie, scăderea numărului de limfocite și trombocite;
  • erupții cutanate;
  • mâncărime;
  • erupții cutanate;
  • durere articulară;
  • mialgie;
  • frisoane;
  • febră;
  • tuse;
  • rinofaringită;
  • insuficiență vizuală;
  • caderea parului;
  • pielea uscată;
  • durere toracică;
  • astenie.

Contraindicații

  • hipersensibilitate la medicament și componentele acestuia.

Se recomandă prudență la femeile de vârstă reproductivă.

Utilizare în timpul sarcinii și alăptării

Se recomandă prudență la femeile de vârstă reproductivă. Când se utilizează Sovaldi (Sofosbuvir) în asociere cu ribavirină și interferon alfa, sarcina este nedorită. Evitați utilizarea medicamentului în timpul sarcinii și alăptării. Nu există date privind efectul medicamentului asupra reproducerii.

Utilizarea la copii

Nu sunt disponibile date privind siguranța și eficacitatea administrării Sofosbuvir la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani.

Instrucțiuni speciale

Prețul Sofosbuvir din Statele Unite, în funcție de diverse surse, variază de la 84.000 dolari la 168.000 dolari pe curs, în Marea Britanie £ 35.000 pentru un curs de 12 săptămâni. În septembrie 2014, Gilead a anunțat că va elibera licențe de producție pentru 91 de țări în curs de dezvoltare. Costul estimat al sofosbuvirului în India sau China este estimat la 300 USD pe curs.

La sfârșitul anului 2015, Sofosbuvir se pregătește pentru înregistrare pe teritoriul Rusiei. Ar trebui să conta pe apariția acestui medicament pe piața noastră în viitorul apropiat. Este posibil (datorită distribuției medicamentelor generice), la acel moment medicamentul va avea un cost adecvat pentru cursul tratamentului disponibil pentru pacienții noștri, inclusiv prin programe gratuite de ajutor.

Medicamentul este inclus în lista OMS a medicamentelor esențiale.

Interacțiune medicamentoasă

Utilizarea cu alte medicamente antivirale poate fi permisă numai dacă datele disponibile depășesc riscurile posibile. Nu a fost recomandată administrarea în comun de sofosbuvir și telaprevir sau boceprevir. Nu se recomandă în combinație cu medicamente care sunt inductori puternici ai glicoproteinelor din intestin (rifamicină, vânători, carbamacină și fenitoină).

Analogi ai medicamentului Sofosbuvir

Analogi structurali ai substanței active:

  • Viropack (MPI Viropack) (Egipt);
  • Grateziano (Egipt);
  • Hepcinat (India);
  • Hopetavir (Bangladesh).

Analogi privind efectul terapeutic (fonduri pentru tratamentul hepatitei cronice C):

  • Algeron;
  • Altevir;
  • ALFARON;
  • Asunaprevir;
  • Daklatasvir;
  • Ingaron;
  • Intron A;
  • Layfferon;
  • Ledipasvir;
  • Moliksan;
  • neovir;
  • Pegasys;
  • peginterferon;
  • PegIntron;
  • Realdiron;
  • Reaferon UE;
  • Rebetol;
  • Ribavirina din Medun;
  • ribamidil;
  • Roferon A;
  • Sovriad;
  • Ferrovir;
  • Tsikloferon.

Sofosbuvir (Sofosbuvir)

conținut

Numele rusesc

Numele substanței latine Sofosbuvir

Denumire chimică

(2S) [[[(2R, 3R, 4R, 5R) -5- (2,4-dioxopirimidin-1il) -4fluoro-3hidroxi-4metiloxolan-2- ] metoxi-fenoxifosforil] amino] propanoat de metil

Formula brută

Grupa farmacologică a substanței Sofosbuvir

Clasificarea nozologică (ICD-10)

Caracteristici ale substanței Sofosbuvir

Inhibitor pangenotipic nucleotidic al polimerazei ARN-NS5B dependente de ARN al virusului hepatitei C

Masa moleculară este 529,45. O substanță cristalină solidă albă sau aproape albă, cu o solubilitate ≥2 mg / ml în intervalul pH 2-7,7 la 37 ° C, ușor solubilă în apă.

farmacologie

Sofosbuvir este un inhibitor pangenotipic al ARN polimerazei ARN dependente NS5B a virusului hepatitei C (HCV) necesar pentru replicarea virusului. Sofosbuvir este un promedicament de nucleotide care suferă metabolism intracelular pentru a forma un analog farmacologic activ trifosfat (GS-461203). Folosind polimeraza NS5B, GS-461203 poate fi inserat în lanțul ARN al HCV în construcție și poate acționa ca un terminator de lanț. Acest metabolit activ al sofosbuvirului (GS-461203) a inhibat activitatea polimerazei genotipurilor 1b, 2a, 3a și 4a ale HCV în concentrații care au provocat 50% inhibiție (IC50), în intervalul de la 0,7 la 2,6 pmol. Metabolitul activ al sofosbuvirului (GS-461203) nu inhibă ADN și ARN polimeraza umană și ARN polimerază umană mitocondrială.

În studiile care utilizează repliconi HCV, valorile efective de concentrație (EC50), versus repliconi cu lungime întreagă de genotipuri 1a, 1b, 2a, 3a și 4a a HCV au fost de 0,04; 0,11; 0,05; 0,05 și 0,04 micromolar, respectiv, valorile UE50 Sofosbuvirul împotriva repliconilor himerici ai genotipului 1b, care transporta secvențele NS5B din genotipurile 2b, 5a sau 6a, a fost de 0,014-0,015 μmol. Media UE50± deviația standard (SD) sofosbuvir împotriva replicons himerice care transportă secvențe de NS5B izolatelor clinice a fost (0,068 ± 0,024) pentru umol genotipul 1a, (± 0,11 0,029) pmol pentru genotipul 1b, (0,035 ± 0,018) pentru umol genotip 2 și (0,085 ± 0,034) pmol pentru genotipul 3a. Activitatea antivirală in vitro a sofosbuvirului în ceea ce privește genotipurile 4, 5 și 6 mai puțin frecvent întâlnite a fost similară cu cea a genotipurilor 1, 2 și 3.

Nu a existat nicio modificare semnificativă a activității antivirale a sofosbuvirului în prezența a 40% ser uman.

În cultura celulară. Sensibilitatea redusă la sofosbuvir a fost asociată cu mutația primară S282T în NS5B a tuturor genotipurilor studiate ale repliconilor HCV (1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a și 6a).

mutageneza situs direcționată a confirmat că mutația S282T într-un replicon 8 genotipuri responsabile pentru scăderea sensibilității la 2-18 timpii sofosbuvir și o scădere a capacității virusului de a se replica la 89-99% în comparație cu virusul de tip sălbatic corespunzătoare. Recombinant NS5B polimerazei de genotipuri 1b, 2a, 3a și 4a care exprimă substituție S282T, au prezentat sensibilitate redusă la sofosbuvir metabolitul activ (GS-461 203), în comparație cu cele ale polimerazelor de tip sălbatic.

În studiile clinice. Dintre cei 991 de pacienți cărora li sa administrat sofosbuvir în cadrul studiilor clinice, 226 pacienți au fost selectați pentru analiză de rezistență datorită ineficienței virologice sau încetării timpurii a administrării medicamentului studiat și a concentrației de ARN VHC> 1000 UI / ml. Modificările secvențiale în NS5B comparativ cu valoarea inițială au fost evaluate la 225 din 226 de pacienți, cu date de secvență profundă (prag de analiză 1%) obținute de la 221 dintre acești pacienți. Mutația S282T responsabilă de rezistența la sofosbuvir nu a fost detectată la niciunul dintre acești pacienți prin metoda de secvențiere profundă sau prin secvențierea populației. Mutația S282T în NS5B a fost detectată la un singur pacient care a primit monoterapie cu sofosbuvir. Mutația S282T a revenit la tip sălbatic în următoarele 8 săptămâni și la 12 săptămâni după întreruperea tratamentului nu a fost determinată prin secvențierea profundă.

Două mutații ale NS5B, L159F și V321A au fost determinate în eșantioane de mai mulți pacienți cu genotipul 3 al HCV în timpul perioadei de recădere după întreruperea tratamentului în cadrul studiilor clinice. Nu s-au observat modificări ale sensibilității fenotipice la sofosbuvir sau ribavirină în izolatele pacienților cu astfel de mutații. În plus, mutațiile S282R și L320F au fost determinate prin secvențierea profundă în timpul tratamentului la un pacient cu un răspuns parțial la terapie înainte de transplant. Semnificația clinică a acestor date nu este cunoscută.

Impactul polimorfismelor inițiale ale VHC asupra eficacității tratamentului. Atunci când se analizează efectul polimorfismelor de bază asupra rezultatelor terapiei, nu sa observat o relație semnificativă statistic între prezența oricărei variante inițiale de HCV NS5B (mutația S282T) și eficacitatea tratamentului.

Rezistență încrucișată. repliconi HCV care exprimă mutația S282T, responsabilă de rezistența la sofosbuvir au fost pe deplin sensibile la alte clase de medicamente pentru tratarea hepatitei C. sofosbuvir păstrat activitatea împotriva virusurilor cu mutații L159F și L320F genei polimerazei NS5B, asociate cu rezistența la alți inhibitori nucleozidici. Sofosbuvir păstrat complet activitatea sa de mutatii asociate cu rezistenta la alte medicamente antivirale cu acțiune directă cu diferite mecanisme de acțiune, cum ar fi inhibitori ai polimerazei non-nucleozidici NS5B, NS3 inhibitori de protează și inhibitori NS5A.

Eficacitatea sofosbuvirului a fost evaluată în cinci studii care au inclus 1568 pacienți cu vârsta cuprinsă între 19 și 77 de ani cu hepatită cronică C (CHC) cauzată de virusurile genotipului 1 până la 6.
Copii. Eficacitatea și siguranța administrării de sofosbuvir la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani nu a fost stabilită. Nu există date disponibile.

Sofosbuvir este o substanță nucleotidică care este activată prin metabolizare intensivă. Metabolitul activ format în hepatocite nu este detectat în plasma sanguină. Metabolitul principal (> 90%), GS-331007, este inactiv.

Aspirație. După administrarea orală, sofosbuvirul a fost absorbit rapid, iar Cmax în plasma sanguină a fost atinsă în 0,5-2 ore, indiferent de mărimea dozei luate. Cmax metabolitul inactiv (GS-331007) din plasma sanguină a fost atins 2-4 ore după administrarea de sofosbuvir. În funcție de rezultatele analizei bazate pe populație a datelor farmacocinetice la pacienții cu genotipuri 1-6 ale VHC, valorile ASC 0-24 sofosbuvirul și metabolitul inactiv (GS-331007) în starea de echilibru au fost egale cu 1010 și, respectiv, 7200 ng · h / ml. Comparativ cu voluntarii sănătoși ASC 0-24 sofosbuvir și metabolitul inactiv (GS-331007) la pacienții cu hepatită cronică C au fost cu 57% mai mari și cu 39% mai mici.

Administrarea unei singure doze de sofosbuvir cu o dietă standardizată, cu conținut ridicat de grăsimi, a încetinit rata de absorbție a sofosbuvirului. Completitudinea absorbției de sofosbuvir a crescut de aproximativ 1,8 ori, cu un ușor efect asupra Cmax. Consumul de alimente bogate în grăsimi nu a afectat expunerea la metabolitul inactiv (GS-331007).

Distribuție. Sofosbuvirul nu este un substrat al transportatorilor hepatice, incluzând polipeptida transportoare a anionilor (OATP) 1B1 sau 1B3. Supuse secreție activă de tubulii renali, metabolit inactiv (GS-331007) nu este nici substrat, nici inhibitor al transportorului renal incluzând purtători de anioni organici (OAT) 1 sau 3, sau cationi organici (TPO) 2 proteine ​​de rezistență multidrog (MRP2), P -gp, proteina de rezistență la cancer la sân (BCRP) sau proteina transportoare MATE1.

Aproximativ 85% din sofosbuvir se leagă de proteinele plasmatice umane (date ex vivo), iar legarea nu depinde de concentrația sa în intervalul 1-20 μg / ml. Metabolitul inactiv (GS-331007) se limitează la proteinele plasmatice umane. După o singură doză de 400 mg 14 C-sofosbuvir de către voluntari sănătoși, raportul de radioactivitate la 14 C în sânge / plasmă este de aproximativ 0,7.

Metabolism. Sofosbuvir este metabolizat extensiv în ficat pentru a forma un analog farmacologic activ de nucleozidă (uridină) trifosfat (GS-461203). Calea de activare metabolică implică hidroliza secvențială a moleculei cu catepsina A sau carboxil esteraza 1 și scindarea proteinei 1 de legare la nucleotidul fosforamidat cu triade ale lui (HINT1), urmată de fosforilare cu biosinteza nucleotidului pirimidinei. Defosforilarea conduce la formarea unui metabolit nucleozidic inactiv (> 90%), care nu poate fi complet re-fosforilat și nu are activitate in vitro împotriva VHC. Sofosubvir și metabolitul inactiv (GS-331007) nu sunt nici substraturi, nici inhibitori ai izoenzimelor CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ale CYP3A1 sau izoenzimei citocromului.

După o singură doză orală de 400 mg de 14 C-sofosbuvir, expunerea sistemică a sofosbuvirului și a unui metabolit inactiv (GS-331007) a fost de aproximativ 4 și, respectiv,> 90% din expunerea sistemică a medicamentului asociat medicamentului (suma ASC a sofosbuvirului și a metaboliților acestuia cu corecție moleculară).

Retragere. După o singură doză orală de 400 mg 14 C-sofosbuvir, clearance-ul total mediu al dozei radioactive a fost mai mare de 92%, cu aproximativ 80, 14 și 2,5% excretat prin rinichi, intestine și, respectiv, plămânii. Majoritatea dozei de sofosbuvir excretat prin rinichi a fost metabolitul inactiv (GS-331007) (78%), în timp ce 3,5% a fost derivat ca sofosbuvir. Aceste date indică faptul că clearance-ul renal este principala cale de eliminare a metabolitului inactiv (GS-331007) cu secreție predominant activă. Media t1/2 Sofosbuvir și un metabolit inactiv (GS-331007) sunt de 0,4 și respectiv 27 de ore.

S-a stabilit că, atunci când se administrează un stomac gol de sofosbuvir în doze de 200 până la 400 mg, ASC a sofosbuvirului și a metabolitului inactiv (GS-331007) este aproape proporțional cu doza.

Grupuri speciale de pacienți

Copii. Parametrii farmacocinetici ai sofosbuvirului și ai unui metabolit inactiv (GS-331007) la copii nu au fost stabiliți.

Pacienți vârstnici. La pacienții cu hepatită cronică C, sa demonstrat că, în intervalul de vârstă cuprins între 19 și 75 de ani, vârsta nu a avut un efect clinic semnificativ asupra expunerii sofosbuvirului și a metabolitului inactiv (GS-331007). În studiile clinice, rata de răspuns la pacienții cu vârsta de 65 de ani și peste și la pacienții tineri a fost similară.

Sex și rasă. Nu există diferențe clinic semnificative între parametrii farmacocinetici ai sofosbuvirului și a metabolitului inactiv, în funcție de sexul și rasa pacienților.

Insuficiența renală. În comparație cu pacienții cu funcție renală normală (creatinină CI> 80 ml / min) care nu sunt infectați cu VHC, ASC ușoară, moderată și severă este prezentă în insuficiența renală. 0 - inf Sofosbuvir a fost mai mare cu 61, 107 și, respectiv, 171% și ASC 0 - inf metabolit inactiv (GS-331007) - cu 55, 88 și, respectiv, 451%. La pacienții cu boală renală cronică comparativ cu pacienții cu ASC cu funcție renală normală 0 - inf sofosbuvir a fost cu 28% mai mare dacă sofosbuvirul a fost administrat cu o oră înainte de hemodializă și cu 60% mai mare dacă sofosbuvirul a fost administrat la o oră după sesiunea de hemodializă. ASC 0 - inf un metabolit inactiv (GS-331007) la pacienții cu insuficiență renală cronică a fost imposibil de determinat în mod fiabil. Cu toate acestea, datele arată o creștere de cel puțin 10 ori și de 20 ori a expunerii metabolice inactive (GS-331007) la pacienții cu insuficiență renală cronică la administrarea de sofosbuvir cu o oră înainte de o sesiune de hemodializă sau de o oră după o sesiune de hemodializă comparativ cu pacienții cu funcție normală rinichii.

Metabolitul principal inactiv (GS-331007) poate fi îndepărtat eficient prin hemodializă (clearance-ul este de aproximativ 53%). După o sesiune de hemodializă de 4 ore, aproximativ 18% din doza acceptată este excretată. Pacienții cu insuficiență renală ușoară până la moderată nu trebuie să schimbe doza. Siguranța administrării de sofosbuvir nu a fost evaluată la pacienții cu insuficiență renală severă și insuficiență renală în stadiu terminal (vezi Contraindicații).

Insuficiență hepatică. În comparație cu pacienții cu ASC cu funcție hepatică normală 0-24 sofosbuvir a fost de 126 și cu 143% mai mare la pacienții cu insuficiență hepatică moderată până la severă, o ASC 0-24 metabolit inactiv (GS-331007) - cu 18 și, respectiv, 9%. Analiza bazată pe populație a datelor farmacocinetice la pacienții cu hepatită cronică C a arătat că ciroza nu a avut un efect clinic semnificativ asupra expunerii sofosbuvirului și a metabolitului inactiv (GS-331007). La pacienții cu insuficiență hepatică ușoară, moderată și severă, nu se recomandă modificarea dozei de sofosbuvir.

Relația de farmacocinetică / farmacodinamică. Sa demonstrat că eficacitatea tratamentului sub forma unui răspuns virologic rapid se corelează cu mărimea expunerii sofosbuvirului și a unui metabolit inactiv (GS-331007). Cu toate acestea, niciunul dintre acești parametri nu este un marker major de surogat pentru evaluarea eficacității (CB012) atunci când se aplică o doză terapeutică de 400 mg.

Electrofiziologia inimii. sofosbuvir Impact la 400 și 1200 mg (de 3 ori mai mare decat cea recomandata) asupra intervalului QTc a fost evaluat într-un studiu randomizat, controlat cu placebo și control activ (moxifloxacină 400 mg) de 4 etape cross-over studiu clinic folosind o singură doză la 59 subiecți sănătoși. La o doză care depășește doza maximă recomandată de 3 ori, sofosbuvirul nu a avut niciun efect clinic semnificativ asupra creșterii intervalului QTc.

Absorbție. Proprietățile farmacocinetice ale sofosbuvirului și ale metabolitului său circulant în mod constant (GS-331007) au fost evaluate la voluntari sănătoși și la pacienții cu hepatită cronică C. După administrarea orală de sofosbuvir Cmax a ajuns în aproximativ 0,5-2 ore, indiferent de doză. Cmax GS-331007 a fost observat în intervalul 2-4 ore după aplicare. Conform analizei farmacocinetice populaționale, la pacienții cu genotipul VHC 1-6 cărora li sa administrat ribavirină (împreună cu sau fără peginterferon), mediile geometrice în stadiul de echilibru ASC 0-24 au reprezentat 969 (N = 838) și 6790 ng · h / ml pentru sofosbuvir și respectiv GS-331007 (N = 1695). În comparație cu voluntarii sănătoși cărora li sa administrat monoterapie de sofosbuvir (N = 272), la pacienții infectați cu VHC, ASC 0-24 sofosbuvir a fost cu 60% mai mare și ASC 0-24 GS-331007 este cu 39% mai mic. Valorile ASC ale sofosbuvir și GS-331007 sunt aproximativ proporționale cu doza în intervalul de doze 200-1200 mg.

Influența alimentelor. Utilizarea unei singure doze de sofosbuvir simultan cu o masă bogată în grăsimi nu a avut un efect semnificativ asupra Cmax și ASC 0 - inf sofosbuvir. Expunerea GS-331007 nu depinde de o masă bogată în grăsimi. Astfel, sofosbuvirul poate fi utilizat indiferent de masă.

Distribuție. Aproximativ 61-65% din sofosbuvir se leagă de proteinele plasmatice umane și această legare nu depinde de o concentrație în intervalul 1-20 μg / ml. Legarea GS-331007 la proteinele plasmatice umane a fost minimă. După o doză unică de 400 mg 14 C-sofosbuvir la voluntari sănătoși, raportul plasma-sânge pentru 14 C-sofosbuvir cu etichetă radioactivă a fost de aproximativ 0,7.

Metabolism. Sofosbuvir este metabolizat extensiv în ficat pentru a forma un analog farmacologic activ de trifosfat nucleozidic GS-461203. calea de activare metabolică include hidroliza secvențială a fragmentului ester al grupării carboxil, catalizată de catepsina A sau carboxilesterază uman și clivajul fosforamidat nukleotidsvyazyvayuschim 1 proteină cu triade de histidină (HINT1) cu fosforilarea ulterioară a nucleotidice pirimidinic căii de biosinteză. Defosforilarea duce la formarea metabolitului nucleozidic GS-331007, care nu poate fi re-fosforilat în mod eficient și este inactiv in vitro pentru VHC.

După o singură aplicare a 400 mg de 14 expunere sistemică sofosbuvir-C (corectat cea mai mare sofosbuvir greutate moleculară și toți metaboliții săi, valoarea ASC) sofosbuvir și GS-331007 a fost de aproximativ 4 și> 90% din radioactivitatea tuturor metaboliților și sofosbuvir nemodificate.

Eliminare. După o singură doză de 400 mg 14 C-sofosbuvir, recuperarea medie a dozei a fost> 92%, inclusiv în urină, fecalele și aerul expirat sunt de aproximativ 80, 14 și, respectiv, 2,5%. Principala parte a dozei detectate în urină a fost GS-331007 (78%), în timp ce sofosbuvirul neschimbat a fost de 3,5%. Aceste date sugerează că clearance-ul renal este calea principală de eliminare pentru GS-331007. Terminalul mediu T1/2 sofosbuvir și GS-331007 au fost de 0,4 și respectiv 27 de ore.

Grupuri speciale de pacienți

Race. Conform unei analize farmacocinetice populaționale, la subiecții infectați cu VHC, aparținând unei anumite rase nu au avut un efect clinic semnificativ asupra expunerii sofosbuvir și GS-331007.

Paul. Nu s-au constatat diferențe clinic semnificative în farmacocinetica sofosbuvir și GS-331007 la bărbați și femei.

Copii. Nu sa stabilit farmacocinetica sofosbuvirului la copii.

Pacienți vârstnici. Conform analizei farmacocinetice populaționale, la subiecții cu vârsta cuprinsă între 19 și 75 de ani infectați cu VHC, nu au existat diferențe clinic semnificative între expunerea sofosbuvir și GS-331007.

Insuficiența renală. Farmacocinetica sofosbuvir studiat la subiecții care nu sunt infectate cu VHC, cu ușoară (GFR 50 2) moderată (RFG 30 2), severă (GFR 2) și (necesită hemodializă) terminală insuficiență renală în stadiu terminal, după o singură aplicare de 400 mg sofosbuvir. În comparație cu pacienții cu funcție renală normală (GFR> 80 ml / min / 1,73 m 2), ASC 0 - inf la pacienții cu insuficiență renală ușoară, moderată și severă, sofosbuvir a fost de 61, 107 și 171% mai mare și ASC 0 - inf GS-331007 - 55, 88 și respectiv 451% mai mult. La subiecții cu boală renală în stadiu terminal comparativ cu pacienții cu funcție renală normală, ASC 0 - inf sofosbuvir și GS-331007 au fost cu 28 și 1280% mai mari când au fost administrate cu o oră înainte de hemodializă și cu 60 și 2070% mai mari la o oră după hemodializă. O sesiune de hemodializă care durează 4 ore a scos aproximativ 18% din doza administrată. La pacienții cu insuficiență renală slabă sau moderată, nu este necesară ajustarea dozei. Siguranța administrării de sofosbuvir la pacienții cu stadiu sever sau terminal de insuficiență renală nu a fost stabilită și nu există recomandări pentru administrarea acestor grupuri de pacienți.

Insuficiență hepatică. Farmacocinetica sofosbuvirului a fost studiată după 7 zile de utilizare la o doză de 400 mg la subiecții infectați cu VHC cu insuficiență hepatică moderată și severă (clasele Child-Pugh B și C). În comparație cu pacienții cu funcție hepatică normală, ASC 0-24 Sofosbuvirul a fost de 126 și 143% mai mare cu insuficiență hepatică moderată și severă, respectiv, în timp ce pentru GS-331007, acest indicator a fost de 18 și respectiv 9% mai mare. Conform unei analize farmacocinetice populaționale, la subiecții infectați cu VHC, ciroza nu a avut un efect clinic semnificativ asupra expunerii sofosbuvir și GS-331007. La pacienții cu insuficiență hepatică ușoară, moderată sau severă, nu se recomandă ajustarea dozei de sofosbuvir.

Utilizarea substanței Sofosbuvir

Tratamentul hepatitei cronice C la pacienții adulți în asociere cu alte medicamente.

Contraindicații

Hipersensibilitate la sofosbuvir, sarcina, copii până la 18 ani (eficacitatea și siguranța nu a fost stabilită), insuficiență renală severă (Cl creatinină 1 (12 săptămâni, N = 650), ribavirină sofosbuvir 1 (săptămâna 24, N = 250) peginterferon alfa + ribavirină 2 (24 săptămâni, N = 243) și sofosbuvir + peginterferon alfa + ribavirină 1 (12 săptămâni, N = 327)

Creșterea oboselii: 24, 38, 30, 55 și 59%.

Cefalee: 20, 24, 30, 44 și 36%.

Greață: 18, 22, 13, 29 și 34%.

Insomnie: 4, 15, 16, 29 și 25%.

Mâncărime: 8, 11, 27, 17 și 17%.

Anemia: 0, 10, 6, 12 și 21%.

Astenie: 3, 6, 21, 3 și 5%.

Erupții: 8, 8, 9, 18 și 18%.

Apetit scăzut: 10, 6, 6, 18 și 18%.

Furie: 1, 2, 2, 18 și 17%.

Sindromul asemănător gripal: 3, 3, 6, 18 și 16%.

Febră: 0, 4, 4, 14 și 18%.

Diaree: 6, 9, 12, 17 și 12%.

Neutropenia: 0, 1 Pacienții au primit o doză de ribavirină ajustată pentru greutatea corporală (1000 mg / zi pentru greutatea corporală 2 Pacienții au primit 800 mg / zi de ribavirină, indiferent de greutatea corporală.

În grupurile care utilizează sofosbuvir, majoritatea reacțiilor adverse enumerate mai sus, cu excepția anemiei și a neutropeniei, au fost de gradul 1 severitate.

Reacțiile adverse observate în studiile clinice cu o frecvență de 1 (12 saptamani, N = 647), ribavirin sofosbuvir 1 (săptămâna 24, N = 250), peginterferon alfa și ribavirină 2 (săptămâna 24, N = 242) și sofosbuvir + peginterferon alfa + ribavirină 1 (12 săptămâni, N = 327).

Hb 9 / l - 1, 9 / l - 0,9 / l - 3,9 / l - 0, 0, 0 și 0%.

1 Pacienții au primit o doză de ribavirină corectată pentru greutatea corporală (1000 mg / zi pentru greutatea corporală 2 Pacienții au primit 800 mg / zi de ribavirină indiferent de greutatea corporală.

Creșterea concentrației de bilirubină

Creșterea concentrației bilirubinei totale> 2,5 x LSVN nu au fost observate în nici un participant la grupul care a primit sofosbuvir + peginterferon alfa și ribavirină timp de 12 săptămâni, a fost observată la 1, 3 și 3% dintre participanții la grupurile tratate cu peginterferon alfa și ribavirină în timp de 24 de săptămâni, sofosbuvir + ribavirină timp de 12 săptămâni și sofosbuvir + ribavirină timp de 24 de săptămâni. Nivelul bilirubinei a atins un maxim în primele 1-2 săptămâni de tratament și a scăzut apoi și a revenit la valoarea inițială până în a patra săptămână după întreruperea tratamentului. O creștere a concentrației de bilirubină nu a fost asociată cu o creștere a concentrațiilor de transaminaze.

Creșterea concentrației creatinkinazei

Nivelurile creatin kinazei au fost evaluate în studiile clinice cu FISSION și NEUTRINO. Au fost observate cazuri individuale de creștere asimptomatică a creatin kinazei ≥10 × VGN la mai puțin de 1; 1 și 2% din grupurile tratate cu peginterferon alfa și ribavirină timp de 24 de săptămâni, sofosbuvir + peginterferon alfa și ribavirină timp de 12 săptămâni și sofosbuvir + ribavirină timp de 12 săptămâni, respectiv.

Cresterea lipazei

Cazuri individuale de creștere asimptomatică a nivelului de lipază> 3 x VGN au fost observate la mai puțin de 1; 2; 2 și 2% dintre participanții la grupurile care au primit sofosbuvir + peginterferon alfa și ribavirină timp de 12 săptămâni, sofosbuvir + ribavirină timp de 12 săptămâni, sofosbuvir + ribavirină timp de 24 de săptămâni și peginterferon alfa și ribavirină timp de 24 de săptămâni, respectiv.

Pacienți cu coinfecție cu VHC și HIV-1

Sofosbuvir a fost utilizat în asociere cu ribavirină la 223 pacienți cu coinfecție cu VHC și HIV-1. Profilul de siguranță al sofosbuvir la pacienții coinfectați a fost similar cu cel observat la pacienții infectați numai cu VHC. La 30 din 32 (94%) pacienți care au primit atazanavir ca component al terapiei antiretrovirale, a existat o creștere a concentrației de bilirubină totală (severitatea 3 sau 4). Niciunul dintre acești pacienți nu a prezentat o creștere concomitentă a nivelurilor transaminazelor. Dintre pacienții care nu au primit atazanavir, creșterea concentrației bilirubină totală de până la 3 sau gradul de severitate a 4 a fost observată la 2 (1,5%) pacienți care au fost similare cu frecvența efectelor secundare observate in combinatie studiu clinic a treia fază sofosbuvir + ribavirină la pacienții infectați numai cu VHC.

În perioada de după eliminarea sofosbuvirului pentru uz medical, au fost identificate următoarele reacții adverse. Deoarece aceste date au fost obținute în mod voluntar de la o populație cu o dimensiune nespecificată, nu este întotdeauna posibilă estimarea realistă a frecvenței acestora sau stabilirea unei relații cauzale cu expunerea la medicament.

Tulburări cardiace. Pacienții care au luat amiodaronă care au început tratamentul cu sofosbuvir în asociere cu alți agenți antivirali pentru tratamentul direct al VHC au prezentat cazuri de bradicardie simptomatică severă (vezi "Precauții" și "Interacțiune").

interacțiune

Sofosbuvirul este un substrat al purtătorului P-gp și BCRP, în timp ce metabolitul său inactiv (GS-331007) nu este. PM - inductori puternici ai P-gp în intestine (de exemplu rifampicină, sunătoare, carbamazepina și fenitoina) - poate reduce sofosbuvir concentrația plasmatică, ceea ce duce la o scădere a eficacității terapeutice, prin urmare, acestea nu ar trebui să fie utilizate simultan cu sofosbuvir (a se vedea „Contra“ și „măsuri. precauții "). cerere comună cu sofosbuvir PM, care sunt inhibitori ai P-gp și / sau BCRP, poate crește concentrația în plasma sofosbuvir fără o creștere simultană a concentrației de metaboliți inactivi (GS-331007). Astfel, sofosbuvir poate fi utilizat simultan cu inhibitori ai P-gp și / sau BCRP.

Sofosbuvir și un metabolit inactiv (GS-331007) nu sunt inhibitori ai P-gp și BCRP, prin urmare, nu este de așteptat o creștere a expunerii medicamentelor care sunt substraturi ale acestor purtători.

Activarea intracelulară a metabolismului de sofosbuvir este mediată de hidrolază cu afinitate scăzută și activitate ridicată, precum și de fosforilarea nucleotidelor, pe care utilizarea combinată a altor medicamente nu are practic niciun efect.

Mai jos sunt informații despre interacțiunile medicamentoase ale sofosbuvirului cu medicamente concomitente (cazurile în care valorile medii geometrice medii de corecție a IC au fost corectate cu 90% CI, calculate prin metoda mediei pătrate medii (GLSM) pentru AUC, Cmax și Cmin nu a fost modificat, crescut sau scăzut în comparație cu limitele de echivalență prestabilite). Lista medicamentelor asociate incluse este incompletă.

Sa estimat raportul mediu (CI de 90%) al parametrilor farmacocineticii medicamentelor concomitente cu / fără sofosbuvir și raportul mediu al parametrilor farmacocinetici ai sofosbuvirului și GS-331007 cu / fără medicamente utilizate simultan. Nici un efect - 1.

Toate studiile de interacțiune au fost efectuate la voluntari sănătoși.

Modafinil (analeptic): interacțiunea nu a fost studiată. Se presupune reducerea sofosbuvirului și GS-331007. Poate o scădere a eficacității terapeutice a sofosbuvirului. O astfel de utilizare combinată nu este recomandată.

Amiodarona (agent antiaritmic): interacțiunea nu a fost studiată. Utilizarea amiodaronei este permisă numai în absența unor tratamente alternative. Când se utilizează amiodaronă în asociere cu asocierea sofosbuvir și daclatasvir, se recomandă o monitorizare atentă (vezi "Efecte secundare" și "Precauții").

Carbamazepină, fenitoină, fenobarbital, oxcarbazepină (anticonvulsivante): interacțiunea nu a fost studiată. Se presupune reducerea sofosbuvirului și GS-331007. Poate o scădere a eficacității terapeutice a sofosbuvir atunci când este utilizat împreună cu carbamazepină, fenitoină, fenobarbital sau oxcarbazepină. Sofasbuvir nu trebuie utilizat în asociere cu carbamazepină, fenitoină, fenobarbital sau oxcarbazepină, inductori puternici ai P-gp în intestin.

Rifabutină, rifampicină, rifapentină (ansamycine): interacțiunea nu a fost studiată. Se presupune reducerea sofosbuvirului și GS-331007. Poate o scădere a eficacității terapeutice a sofosbuvir atunci când este utilizat împreună cu rifabutină sau rifapentină. O astfel de utilizare combinată nu este recomandată. Sofasbuvirul nu trebuie utilizat împreună cu rifampicina - un inductor puternic al P-gp în intestin.

Hypericum perforatum: Hypericum perforatum: interacțiunea nu a fost studiată. Se presupune reducerea sofosbuvirului și GS-331007. Nu trebuie să utilizați simultan sofosbuvir cu medicamente care conțin sunătoare - un inductor puternic al P-gp în intestin.

Boseprevir, telaprevir (inhibitori de protează ai HCV): interacțiunea nu a fost studiată. Se presupune că concentrația de sofosbuvir va crește atunci când este combinată cu telaprevir. Nu există intenția de a modifica concentrația de sofosbuvir atunci când se utilizează împreună cu boceprevir și de a modifica concentrația de GS-31007 atunci când este utilizat împreună cu telaprevir sau boceprevir. Nu există date privind interacțiunile medicamentoase cu sofosbuvir cu boceprevir sau telaprevir.

Metadonă (analgezic narcotic), terapie de întreținere de la 30 la 130 mg / zi (limită de echivalență de 70-143%). În cazul utilizării combinate a sofosbuvirului cu metadonă, nu este necesară ajustarea dozei de sofosbuvir sau metadonă.

- R-metadonă. Nici o schimbare Cmax - 0,99 (0,85; 1,16); ASC - 1,01 (0,85; 1,21);min - 0,94 (0,77; 1,14).

- S-metadonă. Nici o schimbare Cmax - 0,95 (0,79, 1,13), ASC - 0,95 (0,77, 1,17), Cmin - 0,95 (0,74; 1,22).

- Sofosbuvir (comparație pe baza controalelor istorice). Scade Cmax - 0,95 (0,68, 1,33), creșterea ASC - 1,3 (1; 1,69);min - fără date.

- GS-331007 (comparație bazată pe controale istorice). Scade Cmax - 0,73 (0,65; 0,83), fără modificări ASC - 1,04 (0,89; 1,22);min - fără date.

Imunosupresoare (limita de bioechivalență 80-125%)

Ciclosporină, o singură doză de 600 mg. Când se combină cu ciclosporină cu sofosbuvir, nu este necesară ajustarea dozei de sofosbuvir sau ciclosporină.

- Ciclosporina. Nici o schimbare Cmax - 1,06 (0,94; 1,18); AUC - 0,98 (0,85; 1,14);min - fără date.

- Sofosbuvir. Creste Cmax - 2,54 (1,87, 3,45), o creștere a ASC - 4,53 (3,26, 6,3), Cmin - fără date.

- GS-331007. Scade Cmax - 0,6 (0,53; 0,69), fără modificări ASC - 1,04 (0,9; 1,2);min - fără date.

Tacrolimus, o singură doză de 5 mg. Când se combină cu tacrolimus cu sofosbuvir, nu este necesară ajustarea dozei de sofosbuvir sau tacrolimus.

- Tacrolimus. Scade Cmax - 0,73 (0,59; 0,9), fără modificări AUC - 1,09 (0,84; 1,4);min - fără date.

- Sofosbuvir. Scade Cmax - 0,97 (0,65; 1,43); creșterea ASC - 1,13 (0,81; 1,57);min - fără date.

- GS-331007. Nici o schimbare Cmax - 0,97 (0,83; 1,14), fără modificări ASC - 1 (0,87; 1,13);min - fără date.

Medicamente antivirale pentru tratarea inhibitorilor HIV-reverstranscriptazei (limita de echivalență de 70-143%)

Efavirenz, 600 mg o dată pe zi (sub formă de medicament Atripla). Când se combină cu administrarea de sofosbuvir efavirenzom nu este necesară corectarea dozei de sofosbuvir sau efavirenz.

- Efavirenz. Nici o schimbare Cmax - 0,95 (0,85; 1,06); AUC - 0,96 (0,91; 1,03);min - 0,96 (0,93; 0,98).

- Sofosbuvir. Scade Cmax - 0,81 (0,6; 1,1), fără modificări ale ASC - 0,94 (0,76; 1,16);min - fără date.

- GS-331007. Scade Cmax - 0,77 (0,7; 0,84), fără modificări AUC - 0,84 (0,76; 0,92);min - fără date.

Emtricitabină, 200 mg o dată pe zi. Atunci când nu este necesară utilizarea concomitentă a sofosbuvirului și a ajustării dozei de emtricitabină a sofosbuvirului sau emtricitabinei.

- Emtricitabină. Nici o schimbare Cmax - 0,97 (0,88; 1,07); ASC - 0,99 (0,94; 1,05);min - 1,04 (0,98; 1,11).

- Sofosbuvir. Scade Cmax - 0,81 (0,6; 1,1), fără modificări ale ASC - 0,94 (0,76; 1,16);min - fără date.

- GS-331007. Scade Cmax - 0,77 (0,7; 0,84), fără modificări AUC - 0,84 (0,76; 0,92);min - fără date.

Tenofovir, 300 mg 1 dată pe zi. Când se combină cu sofosbuvir tenofovir, nu este necesară ajustarea dozei de sofosbuvir sau tenofovir.

- Tenofovir. Creste Cmax - 1,25 (1,08; 1,45), fără modificări ale ASC - 0,98 (0,91; 1,05);min - 0,99 (0,91; 1,07).

- Sofosbuvir. Scade Cmax - 0,81 (0,6; 1,1), fără modificări ale ASC - 0,94 (0,76; 1,16);min - fără date.

- GS-331007. Scade Cmax - 0,77 (0,7; 0,84), fără modificări AUC - 0,84 (0,76; 0,92);min - fără date.

Rilpivirina, 25 mg o dată pe zi. Atunci când este combinată cu administrarea rifampicinei cu sofosbuvir, nu este necesară ajustarea dozei de sofosbuvir sau rilpivirină.

- Rilpivirina. Nici o schimbare Cmax - 1,05 (0,97; 1,15); ASC - 1,06 (1,02; 1,09);min - 0,99 (0,94; 1,04).

- Sofosbuvir. Creste Cmax - 1,21 (0,9; 1,62), fără modificări ASC - 1,09 (0,94; 1,27);min - fără date.

- GS-331007. Nici o schimbare Cmax - 1,06 (0,99; 1,14), ASC - 1,01 (0,97; 1,04); Cmin - fără date.

Medicamente antivirale pentru tratarea inhibitorilor de protează HIV-HIV (limita de echivalență de 70-143%)

Darunavir, stimulat cu ritonavir, 800/100 mg 1 dată pe zi. Când se combină cu sofosbuvir darunavir, nu este necesară ajustarea dozei de sofosbuvir sau darunavir (ritonavir crescut).

- Darunavir. Nici o schimbare Cmax - 0,97 (0,94; 1,01); AUC - 0,97 (0,94; 1);min - 0,86 (0,78, 0,96).

- Sofosbuvir. Creste Cmax - 1,45 (1,1; 1,92); ASC - 1,24 (1,12; 1,59); Cmin - fără date.

- GS-331007. Nici o schimbare Cmax - 0,97 (0,9; 1,05); ASC - 1,24 (1,18; 1,3); Cmin - fără date.

Medicamente antivirale pentru tratamentul inhibitorilor HIV-integrază (limita de echivalență de 70-143%)

Raltegravir, 400 mg o dată pe zi. Când se combină cu raltegravir sofosbuvir, nu este necesară ajustarea dozei de sofosbuvir sau raltegravir.

- Raltegravir. Scade Cmax - 0,57 (0,44; 0,75), ASC - 0,73 (0,59; 0,91);min - 0,86 (0,78, 0,96).

- Sofosbuvir. Nici o schimbare Cmax - 0,87 (0,71; 1,08); AUC-0,95 (0,82; 1,09); Cmin - fără date.

- GS-331007. Nici o schimbare Cmax - 1,09 (0,99; 1,2); ASC - 1,03 (0,97; 1,08); Cmin - fără date.

Norgestimat / etinil estradiol. Atunci când sunt combinate cu sofosbuvir norgestimat / etinil estradiol, nu este necesară ajustarea dozei de sofosbuvir sau norgestimat / etinil estradiol.

Interacțiuni medicamentoase potențial semnificative

Sofosbuvirul este un substrat al P-gp și BCRP, în timp ce principalul său metabolit, CS331007, nu este. Medicamentele care sunt inductori P-gp în intestine (de exemplu, rifampicina sau sunătoare) pot reduce concentrația de sofosbuvir în plasma sanguină, ceea ce duce la scăderea efectului său terapeutic, prin urmare utilizarea concomitentă a acestor medicamente cu sofosbuvir nu este recomandată (vezi "Precauții").

Mai jos sunt prezentate informații sumare despre posibilele interacțiuni medicamentoase ale sofosbuvirului, lista de medicamente este incompletă (vezi "Precauții").

Amiodarona (medicamente antiaritmice). Efectul asupra concentrației de amiodaronă și de sofosbuvir nu este cunoscut. Utilizarea combinată a amiodaronei cu sofosbuvir în asociere cu alți agenți antivirali ai acțiunii directe poate duce la bradicardie simptomatică severă. Mecanismul acestei acțiuni este necunoscut. Utilizarea combinată a amiodaronei cu sofosbuvir în asociere cu alte medicamente antivirale de acțiune directă nu este recomandată, dacă este necesară o astfel de utilizare combinată, se recomandă monitorizarea activității cardiace (vezi "Precauții" și "Reacții adverse").

Carbamazepină, fenitoină, fenobarbital, oxcarbazepină (medicamente anticonvulsivante). Concentrația de sofosbuvir și CS331007 în plasmă scade. Se așteaptă ca utilizarea combinată a sofosbuvirului cu carbamazepină, finitoină, fenobarbital sau oxcarbazepină să reducă efectul terapeutic al sofosbuvir. Utilizarea combinată nu este recomandată.

Rifabutină, rifampicină, rifapentină (medicamente anti-micobacteriene). Concentrația de sofosbuvir și CS331007 în plasmă scade. Se presupune că utilizarea combinată a sofosbuvirului cu rifabutină sau rifapentină va reduce efectul terapeutic al sofosbuvirului. Utilizarea combinată nu este recomandată. Utilizarea combinată a sofosbuvirului cu rifampicina, un inductor al P-gp în intestin, nu este recomandată (vezi "Precauții").

Hypericum perforatum (Hypericum perforatum). Concentrația de sofosbuvir și CS331007 în plasmă scade. Utilizarea combinată a inductorului sofosbuvir și Hypericum perforatum - P-gp în intestin nu este recomandată.

Tipranavir / ritonavir (inhibitori de protează HIV). Concentrația de sofosbuvir și CS331007 în plasmă scade. Utilizarea combinată a sofosbuvirului cu tipranavir / ritonavir este de așteptat să reducă efectul terapeutic al sofosbuvir. Utilizarea combinată nu este recomandată.

Medicamente care nu au interacțiuni semnificative clinic cu sofosbuvir

În plus față de medicamentele enumerate mai sus au fost evaluate în studii clinice sofosbuvir interacțiunea cu următoarea doză de corecție medicamente nu este necesară: ciclosporină, darunavir / ritonavir, efavirenz, metadonă, contraceptive orale, raltegravir, rilpivirină, tacrolimus și fumarat de tenofovir disoproxil.

supradoză

Doza cea mai mare, documentată, de sofosbuvir a fost o doză unică, super-terapeutică de 1200 mg, utilizată la 59 de voluntari sănătoși. În timpul primirii acestei doze, nu au existat NLP neașteptate, toate NLR identificate au fost similare în ceea ce privește frecvența și severitatea acestora cu cele ale pacienților placebo și sofosbuvir (400 mg).

Nu există un antidot specific pentru sofosbuvir. În cazul unui supradozaj, pacientul trebuie monitorizat pentru detectarea în timp util a semnelor de toxicitate.

Tratament: include măsuri generale de susținere, incl. monitorizarea semnelor vitale și a stării clinice a pacientului. Hemodializa poate elimina eficient (53% clearance-ul) principalul metabolit inactiv (GS-331007) din sânge. O sesiune de hemodializă care durează 4 ore a scos 18% din doza administrată de sofosbuvir.

Calea de administrare

Precauții pentru substanța Sofosbuvir

General. Sofosbuvir nu este recomandat ca monoterapie, trebuie administrat în asociere cu alte medicamente pentru tratamentul CHC. Dacă încetați să luați alte medicamente prescrise în asociere cu sofosbuvir, ar trebui să fie, de asemenea, anulat. Înainte de a începe să utilizați sofosbuvir, ar trebui să citiți cu atenție instrucțiunile de utilizare medicală pentru medicamentele administrate concomitent.

Bradicardia și blocarea inimii. Sa raportat despre dezvoltarea bradicardiei severe și blocului cardiac cu utilizarea unei combinații de sofosbuvir și daclatasvir în asociere cu amiodaronă și / sau alte medicamente care încetinește ritmul cardiac. Mecanismul de dezvoltare a acestei reacții nu este instalat.

În studiile clinice privind combinația dintre sofosbuvir și medicamentele antivirale cu acțiune directă, utilizarea concomitentă a amiodaronei a fost limitată. Reacțiile adverse care apar în timpul tratamentului cu această terapie combinată, care poate pune viața în pericol, astfel încât utilizarea amiodaronei cu sofosbuvir combinație și daklatasvira este permisă numai în caz de intoleranță sau contraindicații la terapia antiaritmică alternative.

În acele cazuri în care este necesară administrarea concomitentă de amiodaronă, se recomandă o monitorizare atentă a pacienților la începutul tratamentului cu o combinație de sofosbuvir și daclatasvir. Pacienții cu risc crescut de apariție a bradiaritmiilor trebuie monitorizați continuu timp de 48 de ore într-o clinică dotată corespunzător.

Dacă este necesară începerea terapiei asociate cu sofosbuvir și daclatasvir la pacienții care au luat anterior amiodaronă, trebuie efectuată o monitorizare adecvată pentru cei care au întrerupt tratamentul cu amiodaronă în ultimele luni, deoarece Amiodarona are un lung T1/2.

Toți pacienții care iau asocierea sofosbuvir și daclatasvir cu amiodaronă trebuie atenționați asupra simptomelor de bradicardie și bloc cardiac și asupra nevoii de a primi asistență medicală imediată în cazul apariției unor astfel de simptome.

Pacienți cu genotipuri cronice 1, 4, 5 și 6 hepatitice cronice, tratate anterior. Nu s-au efectuat studii clinice privind sofosbuvir la pacienții cu genotipuri cronice 1, 4, 5 și 6 ale hepatitei cronice C, care au primit anterior terapie. Prin urmare, durata optimă a tratamentului la această populație de pacienți nu a fost stabilită.

Managementul clinic al acestor pacienți necesită discuții, eventual în terapia de extensie timp de 12 la 24 săptămâni, în special pentru acele subgrupuri de pacienți care au unul sau mai mulți factori, istoric asociat cu un răspuns de frecvență mai mică la tratamentul cu interferoni (de exemplu, fibroza / ciroza, încărcătura virală de bază ridicată, rasa Negroid, prezența alelelor non-CC ale genei IL28B).

Tratamentul pacienților cu hepatită cronică C genotipul 5 sau 6. Cantitatea de date din studiile clinice care au susținut utilizarea sofosbuvirului la pacienții cu genotipuri cronice de hepatită cronică C 5 sau 6 este foarte limitată.

Tratamentul pacienților cu genotipuri cronice 1, 4, 5 și 6 de hepatită cronică C fără interferon. Schemele de tratament cu sofosbuvir fără interferon la pacienții cu genotipuri cronice 1, 4, 5 sau 6 ale hepatitei cronice C nu au fost studiate. Regimul optim și durata terapiei nu au fost stabilite. Astfel de scheme trebuie utilizate numai la pacienții care nu tolerează sau nu sunt adecvați pentru terapia cu interferon și au nevoie urgentă de tratament.

Utilizarea combinată cu alte medicamente antivirale de acțiune directă pentru tratamentul hepatitei C. Sofosbuvir trebuie utilizat împreună cu alte medicamente antivirale de acțiune directă numai în acel caz, când beneficiile acestei combinații depășesc riscurile în funcție de datele disponibile. Nu există date care să susțină utilizarea combinată a sofosbuvirului și telaprevirului sau boceprevirului. Această combinație de medicamente nu este recomandată.

Sarcina și utilizarea simultană a ribavirinei. În cazurile în care sofosbuvir utilizate în asociere cu ribavirină sau peginterferon alfa / ribavirină, femeile cu potențial fertil stocate sau partenerii lor trebuie să utilizeze metode contraceptive eficace în timpul tratamentului și după finalizarea acestuia, pentru o perioadă de timp necesară în conformitate cu recomandările din aplicarea ribavirină.

Utilizare concomitentă cu inductori P-gp. Medicamentele care sunt inductori puternici ai P-gp în intestine (de exemplu rifampicină, sunătoare (Hypericum perforatum), carbamazepină și fenobarbital) poate reduce semnificativ sofosbuvir concentrației în plasma din sânge, care, la rândul său, reduce sofosbuvir eficiență terapeutică. Astfel de medicamente nu trebuie utilizate în asociere cu sofosbuvir.

Insuficiența renală. Siguranța administrării de sofosbuvir nu a fost studiată la pacienți cu insuficiență renală severă (creatinină Cl 2) sau cu insuficiență renală în stadiu terminal care necesită hemodializă, nu a fost stabilită. Nu există recomandări privind dozele pentru pacienții cu stadiu sever sau terminal de insuficiență renală. Pentru administrarea pacienților cu creatinină Cl


Articole Hepatita